Ättens ursprung kan spåras till Languedoc i Frankrike, där den kände fältherren Pontus De la Gardie föddes. Han kom i tjänst hos kung Johan III och gifte sig med kungens dotter Sofia Gyllenhielm, vilket lade grunden för ättens höga position i Sverige. Deras son, Jakob De la Gardie, ledde det berömmande fälttåget till Ryssland under tidigt 1600-tal och etablerade ätten bland rikets mäktigaste herrar.

Under drottning Kristina och kung Karl X Gustav nådde ätten sin absoluta höjdpunkt i makt och rikedom. Den mest kände ättmedlemmen från denna era var rikskansler Magnus Gabriel De la Gardie, som var en av landets största mecenater, byggherrar och politiker. Han präglade den svenska stormaktstiden kulturellt och lät uppföra och bygga ut praktfulla anläggningar som Läckö slott och Karlberg slott.

Ättens medlemmar innehade de högsta ämbetena i det svenska riksrådet och regerade över omfattande godsdomäner, framför allt i Västergötland och Livland. De la Gardie knöt genom giftermål band till den yttersta eliten och var nära lierade med Wasaätten och senare kungahuset. Ättens huvudlinje utslocknade på manssidan år 1798 med greve Carl Julius De la Gardie.

Det heraldiska vapnet för ätten De la Gardie är kvarterat: i första och fjärde fältet syns en gyllene stjärna i blått fält, och i andra och tredje fältet tre silversparrar i rött fält, vilket vittnar om det franska ursprunget. Ätten har lämnat ett bestående avtryck i det svenska kulturarvet genom storslagen arkitektur, omfattande arkivsamlingar och insatser inom vetenskap och konst.